Esta película es un remake de la película de 1958 La mosca dirigida por Kurt Neumann. A su vez, esta versión tuvo una segunda parte llamada La mosca 2 (The Fly II) en 1989.
En una convención, el científico Seth Brundle (Jeff Goldblum) conoce a la periodista Veronica Quaife (Geena Davis), a quien convence de visitar su casa-laboratorio, donde ha desarrollado uno de los inventos potencialmente más grandes de la historia de la ciencia: dos cabinas llamadas "Telepods", capaces de teletransportar objetos de una cabina a otra instantáneamente. Aunque las mismas son incapaces de transportar seres vivos (hecho corroborado durante la desastrosamente fallida transportación de un babuino), un comentario de Veronica (quien inicia una relación sentimental con Brundle) inspira al científico, el cual reprograma su computadora para que "piense creativamente" al transportar materia viva; luego, exitosamente teletransporta otro babuino, solucionando el último escollo en su invento.
Sin embargo, Veronica se marcha intempestivamente del hogar de Brundle para confrontar a su editor y ex novio, Stathis Borans (John Getz), quien asedia a Veronica e intenta convencerla de recomenzar su relación, amenazando con hacer público el proyecto de Brundle cuando inicialmente lo había descartado como un fraude. La decisión de Veronica confunde y encela a Brundle, quien se embriaga y decide teletransportarse a sí mismo en su ausencia para darle una lección. Esta teletransportación también resulta un éxito, sin embargo Brundle, a causa de su ebriedad no notó que una mosca entró al Telepod con él, y la computadora, no estando programada para transportar a dos seres vivos al mismo tiempo, "piensa creativamente" y decide fusionarlos a nivel genético-molecular.
A causa de la fusión, Brundle comienza a mutar paulatinamente, deteriorándose física y psicológicamente, y lo que es peor, su deterioro llega a amenazar la vida de Veronica y el propio Stathis, quien interviene decisivamente en el desenlace de la historia.
